美洲驼抗体如何帮助我们抵抗冠状病毒

Wrapp 等人刚刚发表在《细胞》杂志上的一项研究表明，来自美洲驼的抗体可阻断 SARS 和 SARS-CoV-2（后者导致了新冠肺炎）（Wrapp 等人，2020年）。这项发现可能提供一种潜在疗法，为应对席卷全球的冠状病毒铺平道路，但与此同时，许多人仍感到好奇的是：

本文将进行深入探讨。

骆驼的免疫系统与众不同

据说在 1980 年代后期，在布鲁塞尔自由大学的一次实验室技能讲座中，学生被要求从人类血清中提取抗体。对于这个例行实验感到无聊的学生们开始在冷冻箱里翻找更多有趣的样本。学生们无意中发现了骆驼血的样本，然后他们发现的东西永远地改变了免疫治疗领域。除预期的免疫球蛋白之外，还有出乎意料的，与当时的科学知识不符的更小版本。研究者们进行了更进一步的研究，发现所有骆驼科动物（包括单峰驼、美洲驼和羊驼）的免疫系统都不寻常（Gross，2000 年）。
 
相比较所有哺乳动物中发现的免疫球蛋白 G (IgG) 抗体而言，骆驼免疫系统产生的更小抗体既简单又紧凑。IgG 由两条不同的蛋白质链（重链和轻链）组成，它们必须配对，并协同工作，以明确识别靶标。 这种特定的靶向作用为我们的免疫系统提供了“记忆”，使其能够有选择性地，精确地消除病原体威胁。另一方面，骆驼科动物抗体的靶标识别仅需要在单个蛋白质链上找到一个单一域 —— 称为 VHH（相当于 IgG 中重链的可变区域）。VHH 型抗体能够表现出与 IgG 相当的药学相关特性，因此它们是一种有前途的治疗剂，相比较体积更大，更复杂的同类而言，具有许多优势。
 
第一，骆驼科动物抗体的小尺寸意味着它们可以挤入空间，并与人类 IgG 抗体难以接近的分子部分进行结合或阻断。它们还具有更高的热稳定性和化学稳定性，使 VHH 型治疗剂成为应对呼吸道感染的理想选择，通过吸入器给药可直接将其吸入感染集中的呼吸道。同时，这些特性都使分子具有较长的保存期。
 
VHH 型治疗剂的制造也更简单。IgG 抗体由两个基因编码，这两个基因必须作为特定的一对进行存储、转染和表达，才能发挥作用。将其乘以成千上万的候选抗体，IgG 的制造很快就变成了流通中非常复杂的过程。另一方面，一旦候选 VHH 抗体被分离，它仅需由单个基因表达，这意味着跟踪、存储和执行这些分子的实验所需用度要少得多。也可以仅表达 VHH 域，生产大小仅为常规 IgG 抗体十分之一的治疗分子。

用于冠状病毒治疗的美洲驼抗体

新冠肺炎疫情已成为 2020 年的主流。SARS-CoV-2 病毒与人细胞的初始结合中，有两个关键分子在起作用：病毒的受体域结合 S（“刺突”）蛋白和宿主细胞的血管紧张素转换酶 2 (ACE2)。刺突蛋白与 ACE2 紧密结合，使病毒能够渗透到宿主细胞中。阻断这两种蛋白质的相互作用是重要的治疗靶标。从理论上讲，与两种蛋白质紧密结合的抗体会中和冠状病毒颗粒，从而阻止病毒进入新细胞中去。
 
为了发现抵抗 SARS-CoV-2 的骆驼科抗体，Wrapp 等人使用与 SARS 刺突蛋白密切相关的稳定形态对美洲驼进行了免疫。在美洲驼免疫系统产生的 VHH 中，有一个候选分子紧紧结合在刺突蛋白上，并阻断了 SARS 感染。
 
因为 SARS 与 SARS-CoV-2 密切相关，研究人员随后测试了该抗体与同等 SARS-CoV-2 刺突蛋白发生交叉反应的能力。虽然最初的相互作用较弱，但通过将其融合到人类 IgG 中时，产生了一个更强的版本。该融合分子能够有效地中和了 SARS-CoV-2。
 
鉴于目前尚无可用于治疗冠状病毒流行的预防和治疗方法，人们希望这些以骆驼科动物为基础的治疗方法将为新冠肺炎的研究和治疗做出贡献。

专家意见

“在 Twist，我们对美洲驼深为赞赏，因为它们的免疫系统只含有重链抗体。这些 VHH 或单域抗体体积小，易于制造，并与疾病靶标上的独特位点或表位结合。” Twist Biopharma（Twist Bioscience 的一个部门）的 首席科学官 Aaron Sato 博士表示。
 
Sato 博士指出：“考虑到这些分子，我们开发了一组衍生自天然美洲驼序列多样性的合成 VHH 抗体噬菌体展示文库。使用这些文库，您无需免疫美洲驼即可识别 VHH 抗体，并缩短发现时间！”
 
最近，由 Sato 博士带领的 Twist Biopharma 团队利用他们来自美洲驼的灵感，合成单域文库，在不到 6 周的时间内发现了针对 ACE2 的 VHH 抗体。这些 VHH 成功命中显示出与受体的有效结合，并抑制了 ACE2 与 SARS-CoV-2 S1 蛋白的结合。本案例研究证例了这些文库能够快速应对新冠肺炎疫情的另一个重要治疗目标的能力。
 
单击此处以了解 Twist Biopharma 的合成 VHH 抗体文库的更多信息，以及是如何将其用于产生候选的新冠肺炎 治疗剂的。
 

参考文献

Wrapp et al., Structural Basis for Potent Neutralization of Betacoronaviruses by Single-Domain Camelid
Antibodies, Cell (2020), https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.031

Michael Gross, One reason to get the hump, The Guardian (2000), accessed 26th 5月 2020, https://www.theguardian.com/science/2000/sep/14/technology1
 
封面照片由Jessica Knowlden拍摄，摘自Unsplash